原创 师建国 心声经典
目录
1、抑郁的发病机制
2、SSRIs药物改变大脑结构
2、SSRIs药物改变大脑结构
来自于伦敦帝国理工学院的研究团队使用大脑成像技术进行了一项随机、双盲对照研究。一组研究志愿者每天口服20毫克的艾司西酞普兰，另一组志愿者每天口服20毫克的安慰剂。服用3-5周后，研究人员使用正电子发射型计算机断层仪（positron emission tomography，PET；能在活体情况下，观察大脑功能活动与血流代谢变化的关系，被称为“生理性断层”）扫描每个志愿者的大脑，观测大脑神经突触囊泡中糖蛋白2A的量。如果大脑某个区域中糖蛋白2A越多，意味着这个区域的神经细胞连接就越多。
研究人员发现，随着药物作用时间的演变，两组志愿者的大脑突触中糖蛋白2A的密度存在着显著差异。服用艾司西酞普兰的志愿者在大脑新皮质和海马体区域神经突触中的糖蛋白2A密度逐渐增加，而在服用安慰剂的志愿者的大脑中没有看到任何影响。
此研究表明选择性五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）药物增加了与抑郁症密切相关的大脑区域的突触密度，从某种程度上表明SSRIs可以通过神经细胞连接增加来改善大脑神经功能来调节抑郁症状。此外，大脑成像技术扫描发现大脑内突触密度的增加是在服药后几周内建立的，也就是说服用SSRIs药物后需要几周时间来重建大脑神经元之间的联系，最快也要2周才能起效，这也就是抗抑郁药物起效时间长的原因。所以建议患者在用药时千万不要着急，或是随意自行停药。
神经可塑性既与学习、记忆等进程相关，同时也反映了神经系统有效协作、适应环境刺激并对日后相关刺激产生适宜应答的能力。从神经学角度出发，抑郁与边缘系统（包括杏仁体、岛叶、前扣带回等）活动水平升高相关，而抗抑郁药则可逆转这一模式，且相当迅速。
证据显示，慢性应激可影响突触可塑性：在分子层面，慢性应激可导致谷氨酸盐、细胞内信号传导、转录因子及基因表达（包括表观遗传学）的改变，还可升高细胞外谷氨酸盐水平，进而造成兴奋毒性；此外，慢性应激可降低啮齿类动物及人类脑源性神经营养因子（BDNF）的水平，以及影响BDNF信号通路传导，而BDNF对于神经可塑性具有重要的保护作用。
长期（而非短期）给予SSRI或NE再摄取抑制剂可增强突触可塑性，阻断应激导致的突触损害，但上述效应较为微弱和迟缓；此外，长期给予抗抑郁药还可增加BDNF及其受体在皮质和海马的表达，而这一过程同样需要时间。抗抑郁药的上述早期效应可为日后症状的缓解铺路，还可预测治疗应答。然而，患者真正纠正负性情感偏倚，改善与外部环境的互动，同样需要时间，以及较好的社会支持。正如Rose等所提出的：抑郁不仅是大脑的问题，我们需要把一个经过社会经历塑形的个体放在特定环境下加以理解。
针对抗抑郁药的作用机制，人们的理解已经从神经递质逐渐扩展至更为广阔的区域，如神经可塑性及情感认知功能。神经营养理论聚焦于细胞内机制，主要基于动物及人类尸检研究；这一过程的发生需要数天或数周，与抗抑郁药起效所需时间吻合。相比于存在起效延迟的抗抑郁药，研究显示，单剂氯胺酮可在数小时内迅速改善抑郁症状及自杀观念。研究显示，氯胺酮的活性代谢产物去甲氯胺酮可能在母药的快速抗抑郁效应扮演着重要角色。氯胺酮可导致内侧前额叶皮质细胞外谷氨酸盐水平的反常升高，其行为学效应可被事先给予的谷氨酸受体拮抗剂所阻断，提示氯胺酮可能导致活动依赖性BDNF的释放，以及快速的突触生成效应。还有人认为，氯胺酮通过阻断突触后主要神经元的NMDA受体【（N-methyl-D-aspartic acid receptor)即为N-甲基-D-天冬氨酸受体，是离子型谷氨酸受体的一个亚型】，经由一种稳态机制提升突触功能。
五朵金花尽管都是常用SSRIs抗抑郁药物，但不同患者之间的个体有效性差异很大。很难说任何一种药物是否对个人有效，在临床中经常观察到某些患者对一种或几种药物（比如艾司西酞普兰、舍曲林）不敏感，但服用另一种药物（比如帕罗西汀）却有效。然而由于SSRIs药物起效时间长，患者要是每种药物都试一次会非常痛苦。新的评估手段可以让患者避开试药期，直接选择最有效的药物。2023年9月发表的一项研究成果可以利用脑电图来预测患者对每种SSRIs药物的反应。利用这一成果，患者可以快速选择最佳抗抑郁药物。
抗抑郁药会导致药物依赖吗？现在临床上使用的新型抗抑郁药，暂未发现因为成瘾导致依赖的情况。有一部分患者，未遵医嘱自行停药造成症状加重。此时并非是因为患者对抗抑郁药产生了“依赖”导致的，而是因为过快停药或减量导致的“撤药反应”。
此外，运动是一种天然的抗抑郁药物。改善抑郁最好的方式可能是运动和抗抑郁药物的组合。
吃了抗抑郁药情绪没好，反而更难受？这是为什么？患者之所以会认为“药物没有用，反而病情恶化”，可能跟以下因素有关：
①由于抗抑郁药物起效比较慢（一般2-4周后才开始初步起效），患者在服用抗抑郁药的早期感受不到症状改善。
②少部分患者还在服用抗抑郁药的早期（一般是服药第1周）可能会出现恶心、呕吐等副作用。
③部分抗抑郁药物（例如氟西汀、帕罗西汀）在服用早期可能出现激活作用，表现为焦虑、激越症状。
在医生的指导下从小剂量开始服用抗抑郁药，缓慢加量，并且短期联用抗焦虑药物改善症状，一般来说，服药1-3个月左右症状会明显好转，副作用基本消失。
抗抑郁药的神经营养假说（Harmer CJ. et al. 2017）
图片来源：话说数据大健康
参考文献：
1.抗抑郁药吃了半个月，为什么没有效果？原创 李玉龙 精神科那点小事 2023-06-11 00:29 发表于北京
2.Harmer C J , Duman R S , Cowen P J . How do antidepressants work? New perspectives for refining future treatment approaches[J]. The Lancet Psychiatry, 2017:S2215036617300159.
3.铁医科普丨抗抑郁药没有你想的那么可怕 柳州市柳铁中心医院互联网医 2023-12-20 18:23 发表于广西
4.五朵金花为何起效慢？如何快速缓解抑郁症状？原创毛古 话说数据大健康 2024-01-11 05:05 发表于北京
5.抗抑郁药起效为何如此之慢？药理微课堂 2019-07-03 15:48本文有医脉通编译，来源于公众号 医脉通精神科
6.Nat Rev Neuro. 2023 Dec Mol Psychiatry. 2023 Oct JAMA Netw Open. 2023 Sep Mol Psychiatry. 2022 Jul Sci Rep. 2020 Feb
7.陆林.沈渔邨精神病学第六版 Shen YuCun's Psychiatry第6版[M].北京：人民卫生出版社，2018:390-395
8.师建国主编.实用临床精神病学.北京：科学出版社出版，2009
9.《精神障碍诊疗规范.2020年版》.国家卫生健康委员会
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